学术前沿
尿崩症的诊断及治疗新进展
发表时间：2008-09-12 发表者：顾锋
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Diabetes Insipidus DI
顾锋 郑法雷
发表于
《肾脏病临床与进展》Clinical Practice and Advances in Kidney Diseases 第21章；P152－163 ;主编 郑法雷 章友康 陈香美 谌贻璞；人民军医出版社（People’s Military Medical Press）2005年1月
简介
随着分子生物学及临床医学的发展，人们对尿崩症的遗传学及病因学发病机制有了进一步的认识。近10年与尿崩症诊断治疗相关的研究热点主要集中在尿崩症的分子生物学发病机制中相关基因突变位点与相关蛋白质功能的研究上。有关尿崩症的治疗方面，主要围绕ADH类似物DDAVP的制剂的研究。而对于先天性肾性尿崩症的基因治疗方面，主要是寻找相关突变基因编码蛋白质的分子伴侣，使得突变受体可以在细胞膜上表达，与配体结合后，通过cAMP的介导发挥相应的生物效应，目前这些研究仅限于细胞学研究，还未用于动物实验及临床应用。本节主要介绍有关尿崩症分子生物学与遗传学方面的进展。
一．抗利尿激素的分泌、作用与控制调节
1.ADH（抗利尿剂激素，人体为精氨酸加压素，AVP）对于水平衡的调节
人体内水的摄入与排出存在着很大的变化，然而血浆渗透压以及血浆的容量则在相当窄的生理范围内波动。在对水平衡的调节中,下丘脑及垂体分泌的AVP起着关键的作用。
在肾脏，肾小球每天大约能够滤过180升的水。其中约80%和15%的水分别在肾脏的近曲小管和远曲小管被重吸收。因此，每天大约有9L的低渗尿到达肾脏的集合管。下丘脑和垂体产生的AVP通过与集合管的AVP受体结合,促进原尿的重吸收，从而使尿液浓缩,维持正常人每天排出的终尿量在2-3升之间。
AVP是由下丘脑和垂体分泌的一种激素,其编码基因为长度2.6kb的 AVP－NPII基因所调控。
AVP的前体在下丘脑的大细胞神经元的膜结合型核糖体中合成,在细胞内的转运过程中，信号肽从AVP前体中解离并在内质网中释放出AVP前体。AVP前体进入高尔基器进行糖基化，然后转运至垂体后叶储存在分泌囊泡并进行转运后加工[1]。当血容量及血浆渗透压改变时，储存在垂体后叶中的AVP释放入血。
血浆中的AVP通过与特异性的AVP受体结合而发挥生理效应。 AVP受体包括V1、V2和V3 三种类型。其中V2受体的表达具有高度的组织特异性。V1受体主要分布在血管平滑肌细胞、肝细胞和血小板，参与糖原分解、血小板聚集和血管张力调节。V2受体的表达仅限于肾脏亨利氏袢升枝和集合管的上皮细胞[2]，集合管上V2 mRNA的表达为亨利氏袢表达水平的10倍。当AVP与V2受体结合后, 细胞内的cAMP水平升高,介导AVP的抗利尿作用。V3受体主要分布在垂体前叶、AVP通过作用于此受体促进ACTH的释放。
AVP是通过控制位于远曲小管和集合管细胞膜顶部的水通道的数量来控制水的再吸收的。当AVP与V2R结合后通过激活腺甘酸环化酶, 使第二信使cAMP水平升高，增强肾脏集合管主细胞中cAMP依赖的蛋白激酶磷酸化级联反应，促进水通道蛋白在主细胞腔面膜的形成。由于集合管腔内与肾脏间质之间的渗透压的不同,原尿中的水通过水通道蛋白从集合管进入主细胞,使尿液浓缩。AVP-AVPR2-AQP2对于水平衡调节示意图见图1。
图1.AVP-AVPR2-水通道2调节示意图。
2．ADH释放的控制调节
血浆渗透压是生理情况下AVP释放调节的最主要的因素。其中血钠水平又起到了关键的作用。试验已经证明，发生抗利尿时的AVP释放的血浆渗透压的阈值是287 mOsm/kg。开始口渴的血浆渗透压阈值为290-294 mOsm/kg。这时AVP的血浆浓度可以达到5.0ng/L，此时肾脏也达到AVP充分发挥作用的最大抗利尿效果，尿液被充分浓缩至尿渗透压达到1000-1200 mOsm/kg。此后即使血浆的AVP浓度再上升，其抗利尿效果也不会再加强。
血容量及血压是调节AVP释放的另一个重要因素。当血容量减少10%甚至更少时，可以促发AVP的释放并诱发饮水。随着血容量的减少，AVP的血浆浓度可以高于10倍高渗透压引起的AVP的释放。
许多下丘脑的神经介质和神经肽可以调节AVP的分泌。乙酰胆碱对视上神经元的尼古丁亲和作用刺激AVP的释放。组织胺、缓激肽和血管紧张素II可以刺激AVP的释放和激发饮水。许多药物能刺激AVP的释放，包括尼古丁、吗啡、长春新碱、长春花碱、环磷酰胺、安妥明、氯磺丙脲及三环类抗惊厥药和抗抑郁药。
糖皮质激素与AVP对水的排出有拮抗性影响，皮质醇增高AVP的释放阈值。糖皮质激素可以预防水中毒和纠正在肾上腺皮质功能不全时对水负荷的水利尿损害反应。糖皮质激素也能直接作用于肾小管，降低水的通透性和在AVP缺乏时增加溶质和自由水的排出。
二．尿崩症的定义
尿崩症（Diabetes Insipidus，DI）是指肾脏排出大量稀释尿液的一组临床综合征（一般是指，尿量超过30ml/kg/24hrs，而尿渗透压低于300mOsm/kg或尿比重低于1.010）。引起DI的原因可以ADH产生不足（中枢性尿崩症，central DI），ADH作用障碍（肾性尿崩症，nephrogenic DI），或由于过度的水负荷生理性地抑制了ADH的释放（原发性烦渴，primary polydipsia）。
三．DI的分类
1．中枢性尿崩症（cranial，neurogenic,central or vasopressin-responsive又称为脑源性，神经源性，中枢性或对血管加压素有反应的DI）
（1）定义
中枢性尿崩症是指尽管存在充分的刺激以及肾脏对ADH有良好的反应，仍然有ADH分泌不足或缺乏，从而导致的一种低渗透压的多尿状态。其中又包括： 完全中枢性尿崩症（机体完全不能够合成或释放ADH导致的多尿状态）和 部分中枢性尿崩症（机体不能够合成及/或释放足够的ADH导致的多尿状态）。
（2）病因
导致中枢性尿崩症的病因可以分为家族性（先天性）及获得性中枢性尿崩症两类，见表1。
·表1.中枢性尿崩症的病因
|
原发性原因（非获得性） |
|
家族性（常染色体显性遗传）
特发性 |
|
继发性原因（获得性）
创伤性
意外（如头颅外伤）
医源性（如手术）
肿瘤性
颅咽管瘤
原发性垂体肿瘤
急性白血病
淋巴瘤样肉芽肿
Rathke囊肿
混合性生殖细胞瘤（极少见）
肉芽肿性疾病
组织细胞病
结核病
感染性疾病
血管性疾病
席汉综合征
缺氧性脑病
药物
酒精
苯妥英
自身免疫性疾病
淋巴细胞性垂体炎（少见；通常影响垂体前叶） |
a. 家族性中枢性尿崩症的分子生物学及遗传学研究
常染色体显性遗传的家族性中枢性尿崩症（adFNDI）是先天性中枢性尿崩症的主要病因。 adFNDI是一种少见的常染色体显性遗传性疾病。它是由于下丘脑神经元细胞的AVP-II基因突变,导致AVP在合成、折叠、二聚化、加工和分泌等环节发生障碍,引起血浆AVP的缺乏。患者多在儿童时起病, 无明显性别差异,平均发病年龄为3.2岁[3]，临床表现渐进性的口渴、多饮、多尿等临床症状。一般24小时尿量可达6.6-28.8升。
AVP-NPII基因定位于染色体20p13[4]它包括3个外显子[6],[7]：外显子1编码19肽的信号肽，9肽的AVP，3肽连接体和NPII的氨基端前9个氨基酸残基；外显子2编码67个氨基酸残基的NPII的保守区域；外显子3编码NPII的羧基端的17个氨基酸残基，一个Arg连接体和39个氨基酸的糖蛋白GP－copeptin。,[5],
自从1991年Ito[8]等首次发现AVP－NPII的基因突变以来，已经在43个家族中发现29个AVP-NPII的基因突变点。这些突变点大多数是在编码NPII域的突变，4 例发生在信号肽的第1外显子，仅有1例突变在九肽AVP本身[9]。这些突变多数是错义突变,5例是无义突变(均发生在NPII结构域靠近糖蛋白区),3例为缺失突变。已经发现的AVP-NPII基因突变的位点示意图见图2。
图2.在adFNDI患者中发现AVP-NPII基因突变位点示意图
根据上述AVP-NPII基因突变的多发位点，其导致CDI的发病机制，可能是每一种突变都对编码AVP-NPII蛋白质的合成、折叠、二聚化、加工和分泌等过程产生明显的影响，使得AVP不能够正确的表达和分泌。这些研究结果已经通过细胞学及基因敲除的小鼠的实验研究得到了证实[10]。
b.获得性中枢性尿崩症：为更多导致中枢性尿崩症的病因。
目前国际上对中枢性尿崩症病因的报道中，病例数最大的一组报道为北京协和医院从1956年至2000年期间408例中枢性尿崩症患者的病因报道[11]。其中特发性尿崩症占52%；鞍区肿瘤占28%；头颅外伤导致的CDI占8%；颅内感染后CDI占4%；鞍区术后及缺血性病变分别占3%；组织细胞增生症X占2%。
2.肾性尿崩症（nephrogenic DI）
（1）定义
肾性尿崩症是指肾脏对ADH作用不敏感而导致的一种持续排出低渗透压尿液的一种多尿状态。其临床特点为，尽管血液中有充足的ADH水平，机体仍然表现为持续的低渗尿。对外源性的ADH无反应，或在部分肾性尿崩症的患者可以有反应。也分为完全性肾性尿崩症（肾脏对ADH或外源性药物完全没有反应）和部分性肾性尿崩症（肾脏对药理剂量的ADH有反应）。
（2）病因
肾性尿崩症也可分为家族性或获得性肾性尿崩症，见表2。
表2.肾性尿崩症的病因
|
遗传性
家族性X－连锁隐性遗传（V2受体突变）
常染色体隐性遗传（水通道蛋白基因突变）
常染色体显性遗传（水通道蛋白基因突变）
获得性
药物：锂治疗（抑制了cAMP的产生？短期或长期干扰了AP的生成），地美环素,甲氧氟烷
代谢性：低钾血症（降低了腺苷酸环化酶对ADH的敏感性，影响了AP-2长期的调节），高钙血症－高钙尿症（通过细胞膜顶部的钙敏感受体调控ADH诱导的AP-2的调节）
双侧尿道梗阻性BPH以及神经性膀胱（仅仅是长期的AP-2调节异常）
血管性：镰状细胞病
浸润性疾病：淀粉样变
低蛋白饮食 |
a.家族性（先天性）肾性尿崩症的分子生物学及遗传学研究
先天性NDI也是一种较为少见的疾病，约90% 的患者由X-连锁隐性遗传引起，另<10%的患者是由于常染色体隐性或显性遗传所致[12]。现已证明: 先天性NDI与定位于染色体Xq28上的V2R受体基因和AVP敏感的AQP2基因突变有关[13]。根据加拿大魁北克省对X连锁的NDI从1988年至1997年的流行病调查[14],存活男婴的发病率约为8.8/100万人口(SD=4.4/100万)，而女性携带者的发生频率约为7.4×10-6。用同样的计算方法，在Hopewell（最大一个NDI家族）所居住的加拿大Nova Scotia以及New Brunswick省新生存活男婴的发病率约为58/100万人口。在50% 的AVPR2受体突变患者的家族中可发现女性遗传携带者，而另一半的患者为新发突变的散发病例[15]。
AVPR2基因定位于Xq28[16]，基因核苷酸序列长度大约2.2kb,包括上游的200bp，3个外显子，2个内含子和3’端非翻译序列（GenBank L22206）。AVPR2属于G蛋白偶联家族的成员之一。AVPR2的cDNA长度为1113bp，编码含有371个氨基酸的跨膜（TMs）蛋白质。迄今为止, 在254个NDI家庭已经发现了至少182个不同的AVPR2基因突变位点，示意图（包括国内报道的4例新发现的突变位点[18]）见图2，图3。按照基因突变的类型以及结构域的不同，AVPR2基因突变的统计数据见表3、表4。,[17]
表3.按照AVPR2基因突变类型统计
|
突变类型 |
计数 |
|
3’-非翻译区缺失 |
1 |
|
缺失-移码 |
33 |
|
缺失-移码;复合 |
1 |
|
缺失 |
7 |
|
大片段缺失 |
8 |
|
插入-移码 |
13 |
|
复合读码框的插入 |
1 |
|
错义突变 |
91 |
|
无义突变 |
17 |
|
核苷酸替代 |
1 |
|
良性替代 |
6 |
|
剪切部位突变 |
3 |
|
小计 |
182 |
表4. 按照AVPR2结构域突变统计
|
结构域 |
计数 |
|
CI（第一细胞内区域） |
8 |
|
CII（第二细胞内区域） |
15 |
|
CIII（第三细胞内区域） |
13 |
|
CIV（第四细胞内区域） |
3 |
|
EI（第一细胞外区域） |
11 |
|
EII（第二细胞外区域） |
2 |
|
EIII（第三细胞外区域） |
16 |
|
EIV（第四细胞外区域） |
3 |
|
TMI（第一跨膜区） |
9 |
|
TMII（第二跨膜区） |
16 |
|
TMIII（第三跨膜区） |
14 |
|
TMIV（第四跨膜区） |
9 |
|
TMV（第五跨膜区） |
10 |
|
TMVI（第六跨膜区） |
16 |
|
TMVII（第七跨膜区） |
23 |
|
不能归类 |
14 |
|
小计 |
182 |
图2.已经证明为AVPR2基因错义突变的氨基酸位置
图3.已经证明为AVPR2基因无义突变和移码突变导致的截短受体蛋白质的氨基酸位置
编码人AQP2基因定位于染色体12q13，核苷酸序列全长2226bp，包括4个外显子和3个内含子[19]，[20]，[21]。该基因编码一个含有271个氨基酸的蛋白质，在其结构中形成了彼此方向相差180度的2个重复的片段，6次跨膜，3个细胞外以及4个细胞膜上的结构域。AQP2是主要的固有跨膜通道蛋白家族的成员之一，在第68-70以及184-186的氨基酸残基上含有特征性的NPA基序[22]。AQP2是以同源四聚体的形式存在的水通道蛋白。
至今已经在25个家族中发现了26个可能致病的基因突变，其中65%为错义突变，23%为核酸的插入与缺失移码突变，8%为无义突变，4%为剪切部位的突变。与AVPR2突变体蛋白的表达研究一样，已经有体外的研究证明AQP2突变蛋白路径异常而导致了常染色体隐性遗传的NDI[23]，[24]，[25]。
AVPR2和AQP2基因突变导致NDI的可能发病机制为：①突变导致mRNA的合成受阻，不能合成受体蛋白。②蛋白质的翻译过程中形成了异常的蛋白质,使其不能够从内质网中释放出来[26]而被酶降解。③突变干扰了细胞膜上受体蛋白与GS蛋白的激活及调控。④突变影响了激素与受体的结合。⑤突变影响其他的环节，如内吞或外吐。
b.获得性肾性尿崩症患者是由于肾脏或肾外疾病（如低血钾，高血钙等）的抗ADH作用和/或破坏了肾脏髓质间液的高渗状态，使尿液的浓缩受到一定的影响，但对ADH仍有一定反应，甚至尿液渗透压可以高于血浆渗透压，因此也可为继发性或不完全性抗ADH性尿崩症。在临床上也常把一些非抗ADH性多尿称肾性尿崩症，如某些慢性肾脏病发生渗透性利尿。
3．原发性烦渴
（1）多饮性肾性尿崩症
患有多饮性肾性尿崩症的患者体液渗透压对ADH释放的阈值是正常的，但是口渴的阈值低于ADH释放的阈值。这样由于低渗透压不能够足以刺激ADH的释放，所以患者表现为持续性的低渗透压尿。
（2）精神性多饮
精神性多饮常见于患有精神性或神经性疾病的患者。与多饮性尿崩症的患者不同，这些患者通常不伴有口渴阈值的改变。其多饮多尿的症状是由于同时患有身心疾病所致。
4．妊娠期尿崩
由于妊娠期间在血管加压素酶的作用下血液中ADH的半衰期明显下降，导致孕妇出现多饮多尿症状。
四．多尿状态的诊断试验
一般情况下，多尿状态的病因诊断是比较容易的，但有时候是相当困难的。如果患者表现为血浆渗透压低及低渗尿，原因多是精神性因素导致的原发性烦渴（精神性多饮）。同样，若血浆渗透压升高，而尿渗透压仍然低，可以除外原发性烦渴的诊断。另外，若在鞍区手术或头颅创伤后出现突然的多饮多尿的症状，应该高度怀疑中枢性尿崩症。其他情况下，患者应该通过激发试验诊断。其中，最常用的试验是禁水加压素试验。在正常的健康人，禁水后可以表现为脱水，ADH最大程度的释放，以及尿液最大程度的浓缩。这时注射外源性的ADH对已经高度浓缩的尿渗透压没有影响。
1.禁水－加压素联合试验
（1）方法 禁水试验时应该尽可能地限制所有水的摄入，以达到最大限度地脱水刺激ADH的分泌（如血浆渗透压超过295mOsm/kg）。根据患者临床尿崩症表现的程度不同，禁水的时间可以是4-18小时。在此期间，每小时检测一次尿渗透压。直到连续3次尿的渗透压的升高不超过30mOsm/kg，或患者的体重下降超过对照体重的5%。这时若测定尿渗透压仍然不超过血浆渗透压，可以给予ADH或类似物，观察肾脏对其反应。皮下注射ADH（5U）或DDAVP（1ug）后，在30、60和120分钟分别测定尿渗透压水平。选其中的最高值用于评价患者对ADH的反应。对于一个完整的禁水加压素试验，应该在试验前、注射前以及注射后测定血浆的渗透压水平。对于严重的尿崩症患者（每天尿量大于10L/d），禁水试验应该从清晨开始，以便密切观察患者的病情变化。对于那些尿崩症症状较轻的患者，由于应该有12-18个小时的限水时间，可以从前一天的22：00点开始试验。
（2）注意事项 试验前应该避免服用所有影响ADH分泌和作用的药物。试验当天应该避免饮用含有咖啡因的饮料。试验前24小时避免饮用酒精及吸烟。在试验时，要观察血管加压素分泌导致的非高渗性刺激（如恶心、低血压或血管迷走神经反应）。
（3）结果的判断
a. 正常人 正常人禁水之后血管加压素最大限度地分泌，尿液充分浓缩，注射ADH或类似物后，尿渗透压水平升高一般不会超过10%。
b.原发性烦渴 在排除了患者偷饮水后，仍然没有尿渗透压大于血渗透压，基本可以除外原发性烦渴。若患者偷饮水，血尿渗透压水平都不会增加。另外判断患者是否有偷饮的标准是，尽管排除一定的尿量，患者的体重仍然不见下降。
c.完全性尿崩症 无论完全性中枢性还是肾性尿崩症，禁水试验时尿渗透压不会超过血浆渗透压。通过注射ADH或DDAVP后尿渗透压的反应，可以鉴别中枢性及肾性尿崩症。通常完全性肾性尿崩症注射后尿渗透压的升高不超过50%。而中枢性尿崩症患者注射后尿渗透压增加会超过50%。
d.部分性尿崩症 部分性中枢性及肾性尿崩症患者在禁水以后尿渗透压会超过血浆渗透压。中枢性尿崩症患者的血浆ADH水平是降低的，而部分性肾性尿崩症患者ADH水平是正常的。血浆ADH水平可以通过血浆渗透压水平估算；AVP＝0.38（血浆渗透压－280）ng/L
2．高渗盐水滴注试验 这一试验可以区分部分尿崩症与原发性烦渴
方法及结果解释 在作此兴奋试验时，以0.1mL/kg/分钟的速度滴注3%NaCl持续1-2小时，然后当血浆渗透压大于295mOsm/kg或血钠大于145mEq/L时，测定一次血浆ADH水平。滴注高渗盐水时注意某些不能耐受高容量的患者（如充血性心衰等）。试验完毕，根据滴注盐水绘制的图形，可以区分部分性中枢性尿崩症、部分性肾性尿崩症以及原发性烦渴。在肾性尿崩和原发性烦渴的患者，ADH对高渗盐水的反应是正常的，而中枢性尿崩症的患者ADH释放的反应缺乏或降低。
3．DDAVP的治疗性试验 这是另外一种区分部分性中枢性尿崩症和部分性肾性尿崩症的试验方法。
方法及结果解释 给患者DDAVP（10-25ug 鼻喷或1-2ug 皮下注射）2-3天。中枢性尿崩症患者尿量明显下降，而肾性尿崩症患者症状没有明显改善。试验中应该避免水中毒。但是个别的中枢性尿崩症患者与原发性烦渴的反应一样，由于饮水习惯，仍然会排出大量尿液。
五．治疗 尿崩症患者的治疗包括维持正常的水代谢和水平衡，教育患者必要时应该调节药量，避免一些潜在危险的发生。
1. 维持水代谢平衡 幸运的是，多数DI患者的口渴中枢的功能是完整的，可以监测患者对水的需要。而个别患者若口渴中枢受累，就应该密切监测水的摄入和排出之间的平衡以及抗利尿激素治疗之间的关系。
2.水 饮水是DI患者治疗的主要方法。足够的饮水可以纠正和预防DI导致的许多水代谢的紊乱。住院的患者通常会被忽略脱水情况的发生，这时应该常备水在床边。其他的药物治疗目的是保证必要适当的水的摄入，防止夜尿和影响夜间睡眠。
3. ADH类似物 服用这类药物应该逐渐增加剂量以减少夜尿和保证充足的睡眠。（1）L-精氨酸加压素 为一种人体产生的天然ADH。通常皮下注射，起效时间1-2小时，作用4-8小时。由于其中含有加压素的作用，所以应该避免静脉输注。
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